Toxicodinâmica
Muscimol
Atua como agonista nos recetores GABAA e como um potente agonista parcial nos recetores GABAC.
No entanto, não tem atividade nos GABAB.
Atravessa a barreira hematoencefálica e apresenta ação depressora do sistema nervoso central (SNC).
3-hidroxi-isoxazol
O muscimol é um análogo conformacionalmente restrito do GABA em que o 3-hidroxi-isoxazol atua mimetizando um grupo carboxilo, sendo assim reconhecido pelos recetores GABA. O muscimol é seletivo para as subunidades β destes recetores.
O muscimol apresenta uma interação muito mais restrita que o GABA no sistema nervoso devido à estrutura do anel isoxazol.
Por definição os agonistas do GABA são capazes de abrir o canal aniónico associado ao complexo recetor GABA quando ligados ao local de reconhecimento.
O ião responsável pelos efeitos mediados pela ativação do recetor GABAA é o Cl-.
Neurónio pré-sináptico
Neurónio pós-sináptico
Recetores GABAA
Muscimol
Cl-
GABA
Neurónio pós-sináptico
Neurónio pré-sináptico
Nos neurónios, o potencial de reversão para iões de Cl- é de 70 mV, portanto a ativação do recetor GABAA, caso a célula se encontre despolarizada com valores superiores a -70mV, resultará no movimento do Cl- para o seu interior, produzindo a hiperpolarização dos recetores e diminuindo assim resistência à membrana, o que dificulta a despolarização da célula durante os potenciais de ação.
Possível explicação para as convulsões
Após a estimulação repetitiva da via aferente, verifica-se um declínio no potencial pós-sináptico inibitório, devido ao rápido deslocamento do gradiente de CI- transmembranar e à diminuição da dessensibilização dos recetores do GABA. Isto está associado à auto-inibição pré-sináptica (predominantemente via recetores GABAB) produzida pelo próprio GABA extracelular e pode indicar que a natureza lábil da transmissão GABAérgica representará um fator causal primário para o aparecimento de convulsões epilépticas.
Pesquisa de locais de ligação do muscimol
Estudo autorradiográfico de Chan-Palay (1978): este encontrou variações na densidade dos locais de ligação do muscimol, sendo os níveis mais altos na camada molecular e progressivamente mais baixos na camada granular, núcleos profundos e substância branca.
Estudo autorradiográfico realizado por Unnerstall et al. (1981) e Bowery et al. (1987): resultados obtidos foram diferentes, registando-se o maior nível de ligações no sistema nervoso central na camada celular granular, enquanto que as concentrações verificadas na camada molecular eram moderadas ou baixas e poucos locais de recetor GABAA eram observados no núcleo profundo.
Ácido Iboténico
Uma percentagem desta molécula não é convertida noutros compostos e, como apresenta uma estrutura conformacional similar à do ácido glutâmico, que é um neurotransmissor cuja ação é excitatória nos recetores ionotrópicos mais propriamente localizados nos canais iónicos proteicos como o N-metil-D-aspartato (NMDA), irá atuar ao nível destes recetores, mimetizando-o.
Ao ligar-se ao recetor NMDA, o ácido iboténico vai abrir um canal que permite a passagem de catiões e, entre eles, o Na+ e o Ca2+ vão entrar e o K+ vai sair.
A entrada de cálcio é responsável pela ação deste recetor.
Associações dos recetores NDMA
Como estes recetores estão associados à aprendizagem, memória e desenvolvimento neuronal, a ingestão de ácido iboténico pode levar a alterações a estes nível, visto que é um poderoso agonista dos recetores do NDMA.
Curiosamente, os recetores de NMDA têm sido investigados quanto à sua função no sistema nervoso central e têm sido usados como alvo de estudos para fármacos com ação anestésica ou no tratamento de certas doenças como o Alzheimer.
